L’invecchiamento è classicamente concettualizzato come una traiettoria sempre crescente di accumulo di danni e perdita di funzione, che porta ad un aumento della morbilità e della mortalità. Tuttavia, recenti studi in vitro hanno sollevato la possibilità di inversione dell’età.
Stress ed età biologica
Un gruppo internazionale di ricerca coordinato da James White della Duke University School of Medicine e Vadim Gladyshev dell’Harvard Medical School di Boston, ha evidenziato con un suo studio che l’età biologica è fluida e mostra rapidi cambiamenti in entrambe le direzioni. A livello epigenetico, trascrittomico e metabolomico, hanno appurato che l’età biologica dei giovani topi è aumentata dalla parabiosi (ottenuta mediante il collegamento di 2 organismi e dei loro sistemi circolatori) eterocronica e ripristinata dopo il distacco chirurgico.
Si è evidenziato, poi, che esistono cambiamenti transitori nell’età biologica durante interventi chirurgici importanti, gravidanza e COVID-19 grave nell’uomo e/o nei topi. Insieme, questi dati mostrano che l’età biologica subisce un rapido aumento in risposta a diverse forme di stress, che si inverte dopo il recupero dallo stress. Questo studio scopre un nuovo livello di dinamica dell’invecchiamento che dovrebbe essere considerato in studi futuri.
Età biologica e cronologica
Si pensa che l’età biologica degli organismi aumenti costantemente nel corso della vita. Tuttavia, è ormai chiaro che non è indelebilmente legata all’età cronologica: gli individui possono essere biologicamente più vecchi o più giovani di quanto implica la loro età cronologica.
Inoltre, prove crescenti nei modelli animali e nell’uomo indicano che il processo di invecchiamento può essere influenzato dalla malattia, dal trattamento farmacologico, dai cambiamenti dello stile di vita, ed esposizioni ambientali, e da gli altri fattori. Nonostante il diffuso riconoscimento che l’età biologica è almeno in qualche modo malleabile, la misura in cui subisce cambiamenti reversibili nel corso della vita e gli eventi che innescano tali cambiamenti rimangono sconosciuti.
Gli orologi di metilazione del DNA (DNAm) sono emersi come lo strumento principale per valutare l’età biologica e iniziare a rispondere a queste domande. Tali orologi di invecchiamento epigenetico sono stati innovati sulla base dell’osservazione che i livelli di metilazione di vari sottoinsiemi di siti CpG in tutto il genoma cambiano in modo prevedibile nel corso dell’età cronologica. Gli orologi DNAm umani di prima generazione sono costruiti utilizzando approcci di apprendimento automatico per costruire modelli addestrati e progettati per prevedere l’età cronologica.
Dall’avvento degli orologi DNAm, sono emerse sia una suite di orologi DNAm di topo sia orologi DNAm umani di seconda generazione. Gli orologi DNAm umani di seconda generazione integrano numerose misure fenotipiche dell’invecchiamento (e, in alcuni casi, dell’età cronologica) per produrre una misura del rischio di morbilità/mortalità e dell’età biologica. Sebbene permangano interrogativi meccanicistici sulla natura degli orologi DNAm, questi orologi rappresentano l’attuale biomarcatore di invecchiamento gold standard e sono ora ampiamente utilizzati nel campo dell’invecchiamento, anche negli studi clinici sull’uomo.
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Lo studio sui topi
Lo studio sfrutta la potenza degli orologi DNAm negli esseri umani e nei topi per misurare i cambiamenti reversibili dell’età biologica in risposta a vari stimoli stressanti. L’uso di biomarcatori trascrittomici e metabolomici supporta questa nozione.
Si certifica che l’età biologica può aumentare in periodi di tempo relativamente brevi in risposta allo stress, ma questo aumento è transitorio e tende a tornare verso la linea di base dopo il recupero dallo stress. Utilizzando vari eventi stressanti per indagare su questa domanda, si è scoperto inoltre che gli orologi DNAm umani di seconda generazione forniscono risultati coerenti, mentre gli orologi DNAm umani di prima generazione generalmente non hanno la sensibilità per rilevare i cambiamenti transitori nell’età biologica.
Infine, utilizzando il COVID-19 come modello di grave malattia infettiva che innesca un aumento reversibile dell’età biologica, gli studiosi hanno dimostrato il recupero a seguito di un aumento indotto dallo stress è un modello utile con cui prevedere potenziali farmaci anti-invecchiamento.
È stato verificato che l’esposizione di topi giovani alla circolazione invecchiata induca un cambiamento nell’età biologica e se tale cambiamento sia reversibile. I ricercatori hanno unito chirurgicamente coppie di topi di 3 mesi (isocronici) o un topo di 3 mesi e un topo di 20 mesi (eterocronico). Dopo 3 mesi di parabiosidi (due organismi ottenuta mediante il collegamento dei loro sistemi circolatori), le coppie sono state separate e lasciate recuperare per 2 mesi.
Questo studio rivela che l’età biologica di esseri umani e topi non è statica né in costante aumento, ma subisce cambiamenti reversibili in periodi di tempo relativamente brevi di giorni o mesi secondo più orologi di invecchiamento epigenetici indipendenti.
